Anna Emanuel (Amsterdam UMC) heeft de dr. F. Gerritzen-prijs 2020 gekregen voor haar promotieonderzoek naar microvasculaire disfunctie bij diabetespatiënten. In haar proefschrift heeft ze de invloed van insuline-geïnduceerde doorbloeding van spier- en vetweefsel onderzocht op metabole insulinegevoeligheid bij gezonde vrijwilligers en type 2-diabetespatiënten.
Microvasculaire disfunctie en vasculaire insuline resistentie
Microvasculaire disfunctie kan veroorzaakt worden door obesitas- en diabetesgerelateerde factoren, zoals een verhoogde hoeveelheid suiker (hyperglycemie) en ‘slechte’ vetten (dislipidemie) in het lichaam. Dit leidt tot een verhoogde vaatweerstand en verminderde vasculaire reactiviteit. Eén specifiek voorbeeld van een dergelijke verminderde responsiviteit van kleinere bloedvaten is een verminderde reactie op insuline. Insuline zorgt bij gezonde personen voor vaatverwijding via directe effecten op de arteriolen in spierweefsel. Deze actie van insuline bevordert de extractie van glucose en insuline uit het capillaire bed van de skeletspier naar de interstitiële ruimte, wat resulteert in een verhoogde opname van glucose in de skeletspier. Bij mensen met overgewicht en type 2-diabetes is dit proces verstoord. Er wordt gesuggereerd dat verminderde insuline-geïnduceerde doorbloeding bij deze personen kan bijdragen aan een afname in glucoseopname.
Vetdoorbloeding
Bij gezonde personen zorgt insuline ook voor een toename in de doorbloeding van vetweefsel. Dit gaat echter niet direct, maar via activering van het sympathische zenuwstelsel. Ook dit effect is verminderd bij mensen met overgewicht en patiënten met type 2-diabetes. Een afname van de insuline-geïnduceerde doorbloeding in vet kan effect hebben op de insulinegevoeligheid via een verminderde glucoseopname in vetcellen, een toename van ectopisch vet en disfunctie van de vetcellen door een tekort aan zuurstof.
Hypothese
Niet eerder werd er bij gezonde vrijwilligers onderzocht wat er gebeurt met insuline-geïnduceerde doorbloeding tijdens overvoeding. De verschillen in regulatie van insuline-geïnduceerde spier- en vetdoorbloeding suggereert dat overvoeding mogelijk kan leiden tot een verschuiving van de doorbloeding.
Hyper- en hypocalorisch dieet
Om deze hypothese te bevestigen, zijn bij gezonde slanke mannen de effecten van een hypercalorisch en daaropvolgend hypocalorisch dieet op vasculaire en metabole insulinegevoeligheid onderzocht. Aangetoond werd dat er een shift in insuline-geïnduceerde doorbloeding van skeletspier naar vet ontstaat tijdens overvoeding zonder dat de glucoseopname wordt aangetast. Dit suggereert een grote mate van metabole flexibiliteit bij deze gezonde vrijwilligers, waarbij meer vetdoorbloeding zorgt voor opslag van nutriënten in vet, terwijl spieren beschermd worden tegen de toxische effecten van een teveel aan nutriënten.
Farmacologische interventie
Vervolgens is onderzocht of het verbeteren van doorbloedingsdefecten in de skeletspier bij type 2-diabetespatiënten de glucoseopname kan verbeteren. In een cross-over onderzoek werd tweemaal de metabole insulinegevoeligheid gemeten, één keer met en één keer zonder gelijktijdige infusie van iloprost, een vaatverwijdend medicijn. Iloprost was inderdaad in staat om de doorbloedingsdefecten (gedeeltelijk) te verbeteren, maar dit resulteerde niet in een toename van de glucoseopname. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat er een andere limiterende factor voor glucoseopname is.
Conclusie
Samengevat suggereren de data uit dit proefschrift in combinatie met huidige literatuur dat insuline-geïnduceerde spierdoorbloeding bij gezonde personen bijdraagt aan postprandiale glucoseopname, maar dat dit is niet het geval bij type 2-diabetespatiënten. Dit betekent niet dat we een mogelijke rol voor geneesmiddelen, die gericht zijn op het verbeteren van de perfusie bij de behandeling van type 2-diabetes, volledig kunnen afschrijven. Verschillende opties, zoals het chronische verbeteren van de doorbloeding, zouden verder onderzocht kunnen worden.
Anna Emanuel. Microvascular dysfunction: cause of diabetes and diabetes-related complications. Promotoren: dr. E.C. Eringa en dr. E.H. Serné